近日，中山大学附属第六医院兰平教授、何真主任医师团队在国际顶级期刊《Cell Host and Microbe》（IF=20.6）在线发表重磅研究成果，首次阐明肠系膜微生物诱导巨噬细胞代谢改变介导克罗恩病 “爬行脂肪” 形成的新机制，为这一慢性炎症性肠病的治疗提供了全新靶点，也为改善患者预后、降低术后复发率带来新希望。
克罗恩病是一种病因未明的慢性肉芽肿性疾病，多见于青少年和中青年群体，主要累及末端回肠和结肠，以腹痛、腹泻、体重下降为典型症状，常伴随肠梗阻、腹腔脓肿等并发症，多数患者需长期用药甚至反复手术。而 “爬行脂肪” 作为该病的特征性病理改变，表现为病变肠段的肠系膜脂肪异常肥厚、向肠管对侧缘爬行覆盖，临床发现扩大切除肠系膜可降低术后复发率，但此前其形成机制一直不明。
兰平、何真团队长期深耕克罗恩病微生态研究，此次通过多维度技术手段破解了这一难题。研究人员首先对手术切除的 “爬行脂肪” 标本进行单细胞测序，发现巨噬细胞对脂肪细胞及前体细胞的调控作用最为关键。进一步通过体外共培养模型和动物实验验证，筛选出共生菌株肺无色杆菌，证实其可通过改变巨噬细胞功能诱导肠系膜脂肪生成。
靶向代谢组学分析显示，L – 犬尿氨酸是 “爬行脂肪” 中最富集的代谢物。作为色氨酸的下游产物，犬尿氨酸的生成依赖关键限速酶 IDO1。团队通过巨噬细胞特异性 IDO1 敲除小鼠模型，证实巨噬细胞中 IDO1 上调会增强犬尿氨酸产生，进而驱动脂肪生成。机制上，巨噬细胞衍生的犬尿氨酸通过脂肪细胞中的芳烃受体（AHR）介导这一过程，而给予 IDO1 抑制剂或通过基因编辑工程菌促进犬尿氨酸降解，均可有效减轻小鼠肠系膜脂肪增生。
这一发现突破了传统认知，从微生物 – 代谢 – 细胞互作的角度揭示了 “爬行脂肪” 的形成奥秘。作为我国消化道常见疾病，克罗恩病的治疗长期面临复发率高的困境，此次研究提供的 IDO1、AHR 等潜在治疗靶点，为开发新型靶向药物奠定了基础。同时，团队建立的微生物调控策略，也为通过调节肠道菌群改善疾病预后开辟了新路径。
该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助，吴锦杰医师、曾婉仪博士后等为共同第一作者。兰平教授表示，团队将继续推进转化研究，推动成果落地临床，为克罗恩病患者提供更精准的治疗方案，助力降低疾病负担。这一突破性进展不仅彰显了我国在炎症性肠病研究领域的国际影响力，也为相关疾病的机制探索提供了重要借鉴。
